Оригинальные и генерические препараты (Дженерики)

В связи с динамичным развитием фармацевтического рынка все чаще возникает вопрос об оригинальных и генерических препаратах, их общих чертах и различиях. Оригинальным называется ранее неизвестный, то есть впервые созданный и выпущенный на фармацевтический рынок фирмой-разработчиком или патентообладателем лекарственный препарат, который прошел полный цикл доклинических и клинических испытаний и имеет патентную защиту активных компонентов на определенный период времени. 


В разных государствах срок, в течение которого другие производители не имеют права выпускать препараты, содержащие эти компоненты, обычно составляет от 12 до 20 лет.

Процесс разработки и внедрения нового лекарственного препарата требует участия многих высококвалифицированных специалистов, больших средств (сегодня эти суммы составляют 0,5-1 млн долларов и более) и времени (от 5-6 до 10 и более лет, причем это время все увеличивается). Не останавливаясь подробно, стоит охарактеризовать основные составляющие этого процесса.

Первым этапом является поиск и получение новых веществ (синтезированных или выделенных из природных источников) или их комбинаций. В современных условиях особое значение имеет целенаправленный синтез биологически активных веществ, использование компьютерного прогнозирования видов их фармакологической активности.

Далее выполняется комплекс доклинических исследований, которые должны отвечать требованиям надлежащей лабораторной практики и начинаются с:

  • фармакологического скрининга (англ. «Screening» - дословно «просеивание») на животных и / или культурах тканей, клеток, что позволяет выявить соединения-лидеры;
  • определение их острой токсичности;
  • фармацевтических исследований физико-химических свойств.

Следующий этап доклинического изучения предусматривает:

  • выяснение специфического фармакологического действия на различных моделях заболеваний у лабораторных животных двух-трех видов по сравнению с известными лекарственными препаратами;
  • углубленные токсикологические исследования:

- острой токсичности для различных видов животных;

- хронической токсичности, в частности общей и специфической - мутагенности, канцеро- и тератогенности, эмбрио- и фетотоксичности, аллергических свойств);

  • фармакокинетические исследования;
  • создание приемлемой лекарственной формы, нормативно-технической документации.

Если результаты доклинических исследований, на этапе которых будущие лекарства называются «фармакологические препараты», убеждают в безвредности и эффективности потенциального лекарственного средства у экспериментальных животных, результаты передаются в соответствующие компетентные органы для решения вопроса о проведении клинических испытаний. Они необходимы ввиду того, что есть существенные межвидовые различия чувствительности к лекарствам животных и человека, а это требует обоснованного клинического заключения об эффективности, безопасности и преимуществах нового препарата над аналогами. Не вдаваясь в подробности, следует отметить, что клинические испытания проводятся с разрешения компетентных органов по принципам надлежащей клинической практики на основании информированного согласия пациентов и проходят 4 фазы. По результатам 3-й фазы (расширенных клинических испытаний) при высокой эффективности и отсутствии серьезных побочных реакций принимается решение о разрешении применения нового лекарственного препарата. Если он зарегистрирован и он появился на полках аптек, наступает 4-фаза, которая предусматривает исследования по расширению показаний, совершенствованию режимов дозирования и схем лечения, а также внимательное наблюдение в рамках системы фармаконадзора за побочными реакциями в условиях повседневной клинического использования.

Любой препарат имеет утвержденное при регистрации международное непатентованное название (МНН) и торговое (фирменное) наименование, под которым подразумевается выпускаемый производитель. Например, оригинальный дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов амлодипин (МНН) выпускается под торговым названием «Норваска» фирмой Pfizer Inc., которая его разработала и впервые вывела на фармацевтический рынок.

Таким образом, создание и внедрение оригинального медпрепарата требует значительных затрат. Они отражаются в его цене, обычно более высокой, чем у генерического медпрепарата. Оригинальный (инновационный) медпрепарат зачастую называют «брендом», однако это неверное употребление названия образует терминологическую путаницу.

Есть несколько определений понятия «бренд». Подытоживая их суть, можно сказать, что бренд - это маркетологическое понятие, а именно это юридически защищенный, хорошо известный, популярный продукт, имеющий определенную символику, которую потребитель легко узнает. Атрибутами бренда является название, логотип и другие визуальные элементы, составляющие дизайн и позволяющие выделить конкретный продукт среди других, а также репутация этого продукта у потребителей, благодаря которой они выбирают именно его среди других. Итак, это своеобразная совокупность объектов авторского права, товарного знака, фирменного наименования и специфических свойств продукта. Понятие «бренд» является ментальной конструкцией, образом, который хранится в памяти определенного контингента потребителей. С учетом этих обстоятельств брендом может быть не только оригинальный, но и генерический препарат.

Генерический препарат (генерик, дженерик) – лекарственный медпрепарат, воссозданный на фармацевтической базе оригинального и включающий уже изобретенное и запатентованное химическое вещество. Такие медсредства отпускаются после вышеуказанного истечения срока патента под собственным наименованием. Дженерики имеют свои особенности создания и выпуска. В частности, на практике нередко возникают проблемы эквивалентности. На сегодня имеется тенденция к замене исследований фармакокинетики in vivo на добровольцах испытаниями in vitro (тесты растворения, проникновения через монослой культуры клеток или кишечной перфузии in situ) по процедуре «биовейвер». В Евросоюзе и США проявляется негативное отношение к фармакокинетической эквивалентности как единого метода подтверждения взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Так, фармакологически активный ингредиент, который обеспечивает эффект может вводиться в состав препаратов в виде кислот, оснований, различных солей или эфиров, называется «простая химическая модификация».

Особенно часто случается использование фармакологически активного соединения - слабой кислоты или основания - в виде нескольких солей. Например, метопролол может быть введенным в состав лекарственных форм в виде сукцината (препараты «Азопрол реирд», «Беталок ЗОК»), тартрата (препараты «Вазокардина», «Корвитол»), а также фумарата. На ранних этапах развития фармацевтического производства такие различия состава препаратов не принимали во внимание, исходя из полной идентичности активного катиона или аниона. Однако такая замена влияет на физико-химические свойства вещества, может изменять время распада лекарственной формы и растворимость активной субстанции и, таким образом, определять биодоступность при пероральном введении.

Кроме того, различные соли могут отличаться по гигроскопичности, термической стабильности и путям преобразования. Так, замена третбутиламиновой соли периндоприла на периндоприла аргинин (например в составе препарата «Престариум») позволила увеличить стабильность состава лекарственной формы, а следовательно - увеличить срок хранения и поставлять препарат в тропические климатические зоны без специальной упаковки. Причиной такой замены стало доведение высокой биодоступности периндоприла аргинина до его биоэквивалентности третбутиламиновой соли периндоприла. К тому же, возможны дополнительные фармакологические эффекты катиона или аниона, который считается неактивным. Например, у метопролола сукцината ожидали высокую эффективность против метопролола тартрата, связанную с известной противогипоксической активностью сукцинат-аниона (хотя преимущества метопролола сукцината по сравнению с метопролола тартратом подтвердились не во всех клинических исследованиях).

Поэтому сегодня все больше дженериков получают в виде определенного оптического изомера, прибегая к инновационным технологиям. Это положительно сказывается на эффективности и безопасности лекарственных средств. Так, S-изомер амлодипина проявляет терапевтическое действие в дозе, вдвое меньшей по смеси изомеров (2,5мг вместо 5 мг). Более того, такое разделение позволило избавиться от специфического побочного эффекта - развития отеков нижних конечностей из-за нарушения постурального вазоконстрикторного рефлекса - у большинства пациентов.

Препарат амлодипина бесилат «Нормодипин» («Гедеон Рихтер») производится по технологии, соответствующей стандартам GMP, и является биоэквивалентным оригинальному препарату амлодипину, поэтому его рассматривают как экономически выгодную альтернативу при лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца.

Для подтверждения терапевтической эквивалентности можно применять сравнения фармакодинамических характеристик. Так, препараты лосартана «Козаар» («Merck Sharp & Dohme Idea») и «Лозап» («Zentiva») одинаково эффективно уменьшают артериальное давление у больных артериальной гипертензией из групп высокого и очень высокого риска и сопоставимы по частоте достижения суррогатных точек - коэффициента «trough-to-peak» и степенью гипертрофии левого желудочка сердца. Поэтому есть основания для использования менее затратного препарата «Лозап».

Генерический препарат амлодипина «Стамло М» («Dr. Reddy's») сопоставим по эффективности с оригинальным препаратом «Норваска» («Pfizer Inc.») у пациентов с артериальной гипертензией I-II степени. Фармакоэкономический анализ по методу «затраты-эффективность» показал, что при использовании «Стамло М» расходы на достижение целевого уровня артериального давления уменьшаются в 3,5 раза против использования «Норваска». Использование таких генериков позволяет увеличить доступность лекарственной помощи.

В качестве вывода можно отметить, что генерические медпрепараты с огромной терапевтической результативностью могут успешно заменять оригинальные медсредства. Синтезирование таких медпрепаратов является важной задачей государственной фармацевтической промышленности.